研究背景：-SF5 —— -CF3 的强大生物等排体氟原子的引入常用于优化药物的理化性质和生物活性。其中，三氟甲基（-CF3）因其强烈的吸电子效应和亲脂性而被广泛应用。然而，近年来越来越多的研究聚焦于五氟硫烷基（-SF5）。-SF5具有独特的电子和亲脂特性，比-CF3具有更强的吸电子能力和更高的亲脂性。最重要的是，-SF5是公认的-CF3和叔丁基（-tBu）的生物等排体。这意味着用-SF5替换分子中的-CF3或-tBu可能在不显著改变分子形状的同时，显著改善药物分子的药效、代谢稳定性和膜通透性。近日，Chemical Reviews上发表的一篇综述回顾了-SF5基团在现代合成化学中的最新进展，为药物化学家提供了高效合成含-SF5骨架的方法，为药物发现和农用化学品的开发开辟了新途径。

综述详细介绍了通过直接和间接方法引入-SF5基团的多种合成路径。这些方法主要围绕关键试剂SF5Cl展开，并涵盖了脂肪族和芳香族体系的构建。

-SF5骨架的合成策略与反应

SF5Cl的合成与优化

SF5Cl 的可及性是-SF5化学发展的基石。综述介绍了多种制备SF5Cl的方法，其中关键进展包括：

早期方法与改进：介绍了S2F10或SF4的反应，并重点强调了SF4与Cl2和CsF/KF反应的高效性（下图a, b, c, d）。

安全绿色路线：利用硫单质、TCCA（三氯异氰尿酸）和 KF 的反应，显著提高了操作安全性（Togni 课题组，Qing 课题组优化）（下图e, f）。

流式化学与高效制备：Charette课题组开发的流式化学系统实现了SF5Cl的连续高效制备。

含-SF5脂肪族化合物的合成

脂肪族化合物中-SF5基团的引入主要依赖于SF5Cl的自由基加成和随后的转化。

烯烃/炔烃的氯五氟硫烷基化：Dolbier课题组通过三乙基硼烷 (BEt3) 引发 SF5Cl 对烯烃和炔烃的加成反应。

含 −SF5 炔烃的合成与应用：Duda和Lentz课题组通过SF5Br反应和HBr消除合成含-SF5的炔烃 (11)，并用于Diels-Alder反应。

Ireland-Claisen 重排：用于合成α-(五氟硫烷基)-取代的羧酸。

杂环构建： 通过SF5Cl加成和随后的环化反应，高效合成含-SF5的噁唑啉和丁内酯（Paquin课题组）。

催化加成新方法：综述还介绍了利用二环己胺硼烷(DICAB)或EDA复合物引发的自由基加成，以及金催化水合反应合成α-SF5取代酮。

光催化反式氢五氟硫烷基化： 采用光照和 (TMS)SiH 实现了末端炔烃的反式加成，高效合成顺式 −SF5-取代烯烃（Paquin 课题组）。

含 −SF5 芳香族化合物的合成

−SF5 引入芳香族体系对于药物化学尤为重要。

氧化氟化法：通过Ar-SFCl中间体的转化，如Guzyr课题组利用二硫化物进行的氧化氟化反应。

1,3-偶极环加成：利用-SF5取代苯乙炔进行1,3-偶极环加成，合成含-SF5的异噁唑和异噁唑啉等杂环。

流动化学合成含-SF5吡唑：Charette课题组通过流式化学合成高度取代的-SF5-3H-吡唑。

结论与展望

这篇综述展示了五氟硫烷基化领域的显著进步。这些创新方法大大简化了-SF5基团的合成，使得它能够更高效地被整合到复杂的分子骨架中。

-SF5化学的持续发展为药物化学家提供了强大的工具，有望开发出具有更好生物活性和理化性质的药物候选物。文章的结论也强调，-SF5基团的反应性仍在不断探索中，预计其在药物发现和功能材料领域的应用将持续推动未来的创新。

       原文标题 : 超级三氟甲基：SF5基团在药物化学中的合成进展